Целью проекта является дизайн и синтез новых люминесцентных молекулярных курьеров и органических флуоресцентных наноразмерных частиц на основе азотистых гетероциклов, их борсодержащих комплексов и биологически активных или диагностических молекул, сенсоров; изучение фотофизических свойств, фотодиссоциации и перспектив использования полученных молекулярных флуоресцентных биомолекул и наночастиц для адресной доставки при лечении, диагностике социально-значимых заболеваний и изучения клеточных процессов.
Направленная доставка активного вещества (это может быть лекарственное средство, гены, природные вещества, молекула-репортер и т.д.) предполагает точечную доставку биомолекулы, диагностической молекулы или сенсора в строго определенное время, подходящее для исследования биологической системы или лечения патологий в медицине. Свет в настоящее время является одним из привлекательных экзогенных воздействий для высвобождения биомолекулы, поскольку он не инвазивен и его воздействие можно осуществить с высокой пространственной и временной точностью. Наибольшую проблему в настоящее время при осуществлении адресной фотодоставки представляет выбор соединения-фототриггера и процесс высвобождения лекарственной или диагностической молекулы из фотокурьера, с помощью дистанционного регулирования. Следует отметить, что использование фоточувствительных защитных групп (PPG) является критическим моментом не только для осуществления адресной доставки лекарств, но и одним из актуальных направлений развития фотохимии, поскольку в последнее время увеличивается интерес к их использованию в синтетической органической химии, биохимии и материаловедении.
В качестве фотокомпоненты в новых транспортных системах мы предполагаем использовать флуоресцентные молекулы, или флуоресцентные нано-агрегаты, которые обладают рядом преимуществ и наряду с осуществлением направленного транспорта, позволят визуализировать, осуществлять контроль количества и следить за распределением в пространстве в текущем времени, а также за изменением количества высвобожденных биоактивных молекул в ходе фотодиссоциации. Отличительной особенностью наших исследований является использование оригинальных эффективных флуорофоров, синтезированных на протяжении последних лет в группе. Фотофизические свойства этих флуорофоров, а для некоторых из них и поведение в биологических средах (цитотоксичность, проникновение в клетку и клеточные органеллы, возможность использования в проточной цитометрии) уже изучены.
В ходе выполнения проекта будет осуществлен синтез новых молекул-курьеров и наночастиц на основе малых гетероциклических флуорофоров и биологически активных веществ, природных соединений (лекарства, аминокислоты, пептиды, углеводы). Мы планируем изучить их химическое поведение и фотоустойчивость (определение энергии диссоциации) в средах, моделирующих биологические (при биологических значениях рН, температуры и ионной силе раствора), воздействие природных веществ (аминокислоты, азотистые основания, углеводы, и др.) в условиях УФ- и видимого излучения. Контроль за изменением концентрации веществ при фотодиссоциации будет производится с помощью хроматографии (ВЭЖХ), по изменению фотофизических характеристик и при помощи спектроскопии ЯМР. Особое внимание будет уделено изучению механизма фотодиссоциации, определению продолжительности высвобождения биомолекул или диагностического средства, возможности ступенчатого последовательного высвобождения лекарства или диагностического средства для курьеров, содержащих две или более биомолекулы. В результате сравнительного исследования фотофизических свойств в ряду родственных соединений будут установлены основные закономерности поведения полученных курьерных систем в условиях фотолиза, сделаны выводы о влиянии структуры вещества на время высвобождения активной биомолекулы.
При выполнении проекта планируется проведение исследования поведения транспортных систем и отдельных компонентов в условиях in vitrо: проникновение через клеточные мембраны, распределение в клетке и дальнейшее их проникновение в клеточные органеллы (с помощью лазерной сканирующей спектроскопии) их локализацию и биосовместимость. Отдельное внимание будет уделено изучению токсичности и биологической активности.
Результаты комплексного исследования позволят нам сделать обобщения, которые пополнят арсенал знаний о методах получения новых флуорофоров, выявить закономерности структура – фотофизические свойства, дополнить имеющиеся сведения о проявлении фотофизических явлений в различных средах, включая биологические. На основании полученных данных мы сможем предложить наиболее удобные и эффективные флуорофоры, способные выполнять роль фототриггера для синтеза новых систем адресной доставки, рекомендовать новые молекулы-курьеры, и флуоресцентные наночастицы для дальнейшего продвижения, прогнозировать направления их практического использования в качестве органических светочувствительных или люминесцентных материалов.
Все это отвечает современным тенденциям развития органической химии, биохимии, биологии и медицины, и позволяет отметить высокий научный уровень планируемых исследований и их актуальность.
