Проект направлен на развитие методов прямой некатализируемой металлами нуклеофильной функционализации С-Н связи в гетероаренах, а также синтетических подходов к получению аннелированых азолоазинов для создания новых практически полезных соединений – энантиомерно обогащенных лигандов, фото- и биоактивных соединений.
В последние десятилетия в современном фармацевтическом производстве значение хиральных лекарственных препаратов существенно возросло. Это касается не только новых соединений, но и уменьшения доли рацематов и нехиральных соединений. Конечно, сегодня часть энантиомерно чистых лекарств производится с применением микробиологических методов синтеза и/или выделения, однако эти методы для большинства целевых соединений или неэффективны, или вообще неосуществимы. А растущие потребности рынка приводят к закономерным усилиям исследовательских групп в разработке методов полного химического синтеза энантиомерно чистых соединений. Поэтому разработка новых энантиоселективных каталитических реагентов для образования С-С, С-гетероатом связей на протяжении нескольких десятилетий является высоко востребованным направлением органического синтеза.
В данном проекте для получения энантиомерно чистых производных предполагается использовать новые хиральные металлоценовые катализаторы и родственные им соединения π-комплексов металлов, а также атропизомерные би(гетеро)арильные лиганды. Эффективность энантиоселективных катализаторов и возможность их повторного применения будет протестирована на модельных реакциях асимметрического синтеза (аллильное алкилирование, аминирование, восстановление, циклоприсоединение). Корреляция полученных данных с параметрами структуры лигандов позволит внести вклад в методологические принципы дизайна хиральных катализаторов.
Проект направлен также на разработку методов синтеза новых флуорофоров на основе би(гетеро)арильных лигандов, обладающих высокими квантовыми выходами флуоресценции. Соединения ряда BODIPY и тетракоординированных борных комплексов би(гетеро)арилов, являются перспективными с точки зрения использования в качестве высокочувствительных оптических сенсоров, биомаркеров.
Еще одним направлением исследований является использование мощного синтетического потенциала проекта для создания соединений, имеющих биомедицинское применение – потенциальных препаратов терапии таких социально значимых заболеваний, как нейродегенеративные заболевания (НДЗ).
НДЗ включают большую группу заболеваний у людей преимущественно позднего возраста, для которых характерна медленно прогрессирующая гибель определенных групп нервных клеток и одновременно - постепенно нарастающая атрофия соответствующих отделов головного и/или спинного мозга. К этим заболеваниям относятся, в первую очередь, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и ряд других заболеваний.
БА является наиболее распространенной формой деменций в пожилом возрасте, для которой характерно неуклонное снижение когнитивных функций и памяти вплоть до полного распада личности. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 году каждый восьмой житель планеты будет страдать деменцией, к 2050 году – каждый четвертый. Россия занимает шестое место в мире по количеству людей с болезнью Альцгеймера. По мере накопления пожилых людей на Земле численность пациентов с болезнью Альцгеймера будет неуклонно возрастать. Специалисты Российского геронтологического научно-клинического центра ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (РГНКЦ) посчитали, что в России каждый 20-й человек в возрасте 65 лет и старше имеет БА. Мировые затраты на лечение БА и деменции в мире составляют около 1% мирового валового продукта.
Отсутствие эффективных средств терапии БА в значительной степени связано с мультифакторной природой заболевания. Используемые на практике препараты являются в основном паллиативными. Они частично компенсируют симптоматику заболевания - утраченные когнитивные функции, но не способны остановить развитие собственно нейродегенеративного процесса. Поэтому поиск новых препаратов терапии БА, в том числе и среди гетероциклических рядов соединений, является высоко актуальной проблемой современной медицинской химии.
Учитывая мультифакторную природу патогенеза БА, одним из перспективных подходов является создание мультифункциональных молекул, способных влиять на несколько мишеней и/или процессов, участвующих в патогенезе заболевания.
БА характеризуется хроническим и прогрессирующим нейродегенеративным процессом, возникающим в результате накопления фибриллярных белков: амилоид-бета-пептида в составе экстраклеточных амилоидных отложений, агрегированного белка тау в составе внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, дисфункцией и дегенерацией холинергических синапсов и гибелью нейронов. Одним из ключевых факторов, участвующих в развитии нейродегенеративных заболеваний и поддерживающих патологический процесс, является окислительный стресс.
В связи с этим перспективным подходом к созданию мультифункциональных препаратов терапии БА, реализуемым в данном проекте, является синтез молекул, способных одновременно компенсировать наблюдаемые при БА симптомы когнитивного дефицита (ингибирование холинэстераз), оказывать нейропротекторное (связывание свободных радикалов) и болезнь-модифицирующее действие (ингибирование агрегации бета-амилоида в том числе АХЭ-индуцируемой).
Вторым планируемым в проекте подходом к созданию препаратов терапии БА с нейропротекторным и болезнь-модифицирующим действием является направленный поиск соединений, повышающих в нейронах уровень молекулярных шаперонов, в частности, основного белка теплового шока, Hsp70. Считается, что активность и уровень молекулярных шаперонов снижены в нейронах, которые страдают при болезни Альцгеймера, что способствует накоплению белков с нарушенной конформацией, образованию агрегатов внутри нейрональной клетки или во внеклеточном пространстве, и в результате, к гибели нейрона.
В связи с вышесказанным, в проекте планируется развить известные и предложить новые перспективные методы структурных транформаций в рядах гетероаренов (азинов/азолоазинов), основанных на некатализируемых металлами прямых функционализациях С(sp2)-Н связи и на синтонном подходе, широко представленном в химии азолоазинов для создания практически полезных соединений. Особое внимание в представленном проекте будет уделено развитию синтетических подходов с использованием электросинтеза и фотокатализа, связанными с современными технологическими требованиями по ресурсосбережению и экологичности химических процессов, соответствующими принципам зеленой химии и атомной экономии.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут разработаны новые и усовершенствованы существующие методы синтеза энантиомерно обогащенных лигандов, люминесцентных материалов, обладающих настраиваемыми фотофизическими свойствами, физиологически активных соединений. Полученные в ходе выполнения проекта результаты имеют как фундаментальное значение, так и прикладное. Будут получены новые данные по методологическим аспектам модификации гетероциклов. Синтезированные при выполнении проекта соединения могут быть использованы как каталитические реагенты, в том числе и для реакций асимметрического синтеза, как флуоресцентные красители, фотокатализаторы, а также как основа для создания оригинальных мультифункциональных препаратов терапии БА и препаратов для регуляции уровня белка теплового шока Hsp70 в терапии нейродегенеративных заболеваний.