Проект реализуется в рамках программы "ПРИОРИТЕТ 2030".
Достижение поставленной цели проекта будет осуществляться путём реализации научных тематик, соответствующих направлениям Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации (Указ Президента Российской Федерации от 1 декабря 2016 г. № 642 «О Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации»). Финансирование этих научных тематик будет осуществляться за счёт внебюджетного и/или конкурсного бюджетного финансирования, в том числе средств гранта в форме субсидии из федерального бюджета, предоставленного на оказание поддержки Программы развития УрФУ на 2021-2030 гг. в рамках реализации программы стратегического академического лидерства «Приоритет-2030» (Постановление Правительства Российской Федерации от 13 мая 2021 года № 729), которые будут направлены на реализацию научной тематики «Новые синтетические подходы для получения замещенных 4-пиридонов и их полициклических производных как важных продуктов для медицинской химии», прошедшей конкурсный отбор.
Описание реализуемой за счёт средств ПСАЛ «Приоритет 2030» научной тематики «Новые синтетические подходы для получения замещенных 4-пиридонов и их полициклических производных как важных продуктов для медицинской химии».
1) Решаемая проблема
Поиск эффективных синтетических стратегий для получения высокофункционализированных 4-пиридонов как важных полупродуктов для медицинской химии
2) Актуальность решения обозначенной проблемы
В последнее время 4-пиридонам как гетероциклическим соединениям уделяется все больше внимания в медицинской химии благодаря своему широкому спектру биологической активности. За последние лет в медицинскую практику был введен ряд новых лекарственных соединений из этого ряда против ВИЧ-1: долутегравир (2013 г.), биктегравир (2018 г.), каботегравир (2020 г.). Кроме того, в 2018 г. был зарегистрирован еще один полициклический пиридон, балоксавир марбоксил, как вещество, обладающее противовирусной активностью по отношению к вирусу гриппа типа A и Б за счет ингибирования РНК репликазы. Важно также отметить, что различные 3-окси-4-пиридоны привлекают внимание как соединения с высокой противоопухолевой активностью. Несмотря на весь интерес к химии 4-пиридонов, их методы получения остаются довольно ограниченными, что не всегда позволяет осуществить направленный синтез желаемых структур и создать соответствующую библиотеку соединений для эффективного поиска новых биоактивных веществ.
Основным недостатком вышеуказанных лекарственных соединений является их высокая стоимость, в том числе, из-за сложных путей синтеза. Исследование фундаментальных основ реакционной способности 4-пиридонов и их предшественников как доступных реагентов позволит найти рациональные пути для получения ряда полупродуктов за счет сокращения количества стадий и совершенствования условий проведения трансформаций. С 2018 г. долутегравир включен в российский Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Однако, возможности нашей страны в вопросе получения необходимых субстанций являются пока ограниченными, что делает создание синтетической базы для получения таких полициклических структур важной задачей.
3) Описание задач, предлагаемых к решению
а) Поиск новых и эффективных методов конструирования моноциклических функционализированных 4-пиридонов на базе простейших и доступных билдинг-блоков (дикетонов, енонов, енаминодионов), а также на основе структур пиронового ряда. Вовлечение в трансформации биопривилегированных структур, доступных из природных источников. Особое внимание будет уделено получению 3-гидрокси-4-пиридонов как биологически важных соединений.
б) Изучение химических свойств пиридонов для разработки удобных хемо- и стереоселективных методов получения полициклических 4-пиридонов. Такие трансформации планируется провести как с участием боковых заместителей, так и непосредственно через модификацию пиридонового кольца.
в) Экспериментальное исследование полученных продуктов на противовирусную и противоопухолевую активность, а также изучение их фотофизических свойств.
4) Практическая значимость ожидаемых результатов
В ходе выполнения проекта планируется разработать новые и удобные методы получения высокофункционализированных 4-пиридонов. Эти подходы могут быть использованы для удешевления и упрощения схем синтеза ценных гетероциклических продуктов, используемых в медицинской химии или в производстве лекарственных соединений пиридонового ряда. Будут исследованы химические свойства 4-пиридонов для направленного синтеза на их основе биоактивных полициклических пиридонов. Будут предложены новые структуры пиридонового ряда, представляющие интерес как вещества с противоопухолевой и противовирусной активностью, для дальнейшего дизайна новых биоактивных молекул.
5) План работ:
2022 г.
Осуществить синтез моноциклических высокофункционализированных 4-пиридонов и изучить их химические свойства в реакциях с бинуклеофилами для установления основных направлений модификации пиридонового фрагмента.
2023 г.
Получить полициклические пиридоны на основе реакции циклоприсоединения 4-пиридонов и их взаимодействия с нуклеофильными реагентами для синтеза аннелированных структур с остовом известных лекарственных соединений. Установление подходов для гибридизации 4-пиридоновых систем в разные положения.
2024 г.
Исследовать полученные структуры на противоопухолевую и противовирусную активность, а также установить основные направления для дизайна новых биоактивных структур. Распространить найденные реакции для 4-пиридонов на известные полупродукты, что может быть применено для удешевления и упрощения схем синтеза ценных гетероциклов, используемых в медицинской химии или в производстве лекарств пиридонового ряда.
Коллектив Научного центра компетенций руководствуется в своей работе Положением о научных центрах компетенций СМК-ПВД-7-01-287-2022, введённым в действие приказом №439/03 от 04.05.2022.