Разработка оригинальных отечественных химико-фармацевтических препаратов является одной из важнейших задачей стратегического характера для обеспечения лекарственной безопасности (независимости) Российской Федерации. Исследования и разработки в данном активно развивающемся направлении представляют ресурсо- и трудоемкий процесс создания лекарственного препарата – оригинальной биоактивной молекулы, соответствующей критериям по безопасности и специфической активности. Для решения поставленной задачи необходим комплексный междисциплинарный подход, начиная от химического дизайна перспективных органических молекул, применения молекулярного моделирования и других технологий искусственного интеллекта, включая in silico прогноз уровня физиологической активности химических структур и оценки токсичности, оптимизации структуры, исследования специфической активности на клеточных моделях (in vitro скрининг), проведения in vivo экспериментов среди наиболее перспективных соединений на экспериментальных моделях.
Настоящий проект направлен на создание перспективных азагетероциклических ансамблей, содержащих фармакоактивные и другие практически ценные фрагменты, при использовании методов С-Н функционализации, а также сопутствующих структурных трансформаций в ряду полифункциональных молекул неароматической и ароматической природы. Сочетание мишень-направленного дизайна, химического синтеза, in silico, in vitro и in vivo исследований в совокупности обеспечат синергетический эффект – выход на ряд соединений-лидеров с точки зрения синтетической доступности, эффективности, экономичности и безопасности – прототипов лекарственных препаратов – в высокой степени готовности для проведения дальнейших доклинических и клинических исследований. Предлагаемые в проекте решения, базирующиеся на оригинальных низкомолекулярных азагетероциклических соединениях и методах их фармакологического применения, позволят обосновать пути направленного поиска полифункциональных биоактивных мультитаргетных соединений нового поколения, в частности для комплексной фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции в терапии социально-значимых заболеваний.
Ожидаемые результаты:
Разработка лекарственных препаратов неотъемлемым образом связана с постоянным поиском, усовершенствованием существующих, а также развитием новых методов и подходов направленного конструирования органических молекул. В результате реализации междисциплинарного проекта будут предложены новые и эффективные решения проблемы создания высокоэффективных отечественных лекарственных препаратов на основе оригинальных малотоксичных органических молекул азагетероциклического ряда. Для решения поставленной задачи будут разработаны высокоэффективные подходы, базирующихся на методологии C-H функционализации и родственных структурных трансформациях в ряду ароматических и неароматических субстратов на основе пяти- и шестичленных азагетероциклов путем конструирования новых С-С и С-Х (Х = гетероатом: N, S, O и др.) связей. Будет получен широкий ряд новых перспективных молекул, представляющих интерес для разработки на их основе оригинальных отечественных химико-фармацевтических препаратов, в частности обладающих эндотелиопротективным действием. Будут получены новые фармакоактивные молекулы с высоким уровнем полезного эффекта и низким побочным действием – кандидаты в отечественные химико-фармацевтические препараты для профилактики и терапии социально-значимых заболеваний (прежде всего, сердечно-сосудистых) путем химико-фармацевтической коррекции эндотелиальной дисфункции. Достижение этой цели будет реализовано через развитие комплексного подхода, сочетающего в себе биомишень-направленный дизайн малых органических молекул гетероциклического ряда, методы молекулярного моделирования, технологии искусственного интеллекта (нейронные сети и in silico прогноз уровня физиологической активности), оценку уровня токсичности на клеточных линиях (in vitro) с последующим in vivo изучением эндотелиопротективных свойств наиболее перспективных соединений на экспериментальных моделях животных.
Таким образом, в результате реализации проекта будут впервые разработаны и апробированы оригинальные методы химического синтеза, осуществлен экспериментальный скрининг in vivo и in vitro, а также углубленное изучение действия наиболее активных лекарственных кандидатов. Поставленные задачи данного междисциплинарного проекта будут в полной мере решены благодаря высокой квалификацией руководителя и членов коллектива исполнителей проекта как со стороны головной организации (Уральский федеральный университет), так и организации-партнера (Белгородский национальный исследовательский государственный университет), имеющих богатый опыт работы как в области органического синтеза, физико-химических исследований, так и использования современных методов и подходов работы с клеточными культурами и лабораторными животными для фармакологических исследований. Научный коллектив междисциплинарного проекта, представляя две сильнейшие научные школы мирового уровня (медицинской химии и клинической фармакологии живых систем), имеет достаточный научный, задел, необходимый для синергетического решения поставленных в рамках проекта задач и, таким образом, достижения заявленный научных результатов.