Данный проект посвящен ранее неизвестным окислительным трансформациям 4-пиронов, в которых ключевыми интермедиатами являются 2,3-эпокси-4-пироны. Такие структуры способны взаимодействовать с раскрытием как пиронового, так и оксиранового кольца, что обеспечивает многогранную реакционную способность и выход на новые гетероциклические дикетокислоты, содержащих фармакофорный фрагмент 2,4-дикетобутановой кислоты, как потенциальные ингибиторы металлоферментов. Будут исследованы перегруппировки 2,3-эпокси-4-пиронов в 3-гидрокси-4-пироны, а также нуклеофильные трансформации в межмолекулярном и внутримолекулярном варианте, что позволит получить разнообразные гидроксилированные пирановые структуры, в том числе бензо- и гетероаннелированные. Превращения с диполярофилами откроют доступ к плохо изученным неароматическим дикетокислотам. Будет осуществлена попытка распространить окислительное гидроксилирование на родственные азагетероциклы, 4-пиридоны. Продукты окислительных трансформаций, новые 3-гидрокси-4-пироны, являются привлекательными субстратами для органического синтеза и способны выступать как полиэлектрофилы, так и диполи. На их основе планируется осуществить конструирование биологически важных 3-окси-4-пиридонов, а также пяти- и семичленных карбо- и гетероциклических структур.
Будут получены структурные аналоги 2,3-эпокси-4-пиронов, содержащих циклопропановый и азиридиновый фрагмент, а также исследованы их трансформации для получения новых гетероциклов, содержащих фрагмент 2,4-дикетобутановой кислоты.
Найденные превращения на основе 4-пиронов откроют доступ к новым структурным хемотипам дикетокислот для медицинской химии, а также создадут эффективную синтетическую платформу для получения и дизайна новых полициклических пиридонов.
Для ряда полученных гетероциклических дикетокислот будут исследована цитотоксическая активность для определения противоопухолевых свойств, а также проведен виртуальный скрининг на ингибирующую активность по отношению к таким металлоферментам вирусов, как ВИЧ-1 интеграза и обратная транскриптаза, РНК репликаза вируса гриппа А.
Ожидаемые результаты
1) Найдены новые превращения для химии 4-пиронов на основе окислительных трансформаций, которые позволят серьезно развить данное направление. Обнаруженные превращения будут распространены на доступные природные соединения пиронового ряда для удешевления синтеза ценных гетероциклических продуктов, используемых в медицинской химии. Предложены удобные и эффективные подходы для получения 3-окси-4-пиронов и 3-окси-4-пиридонов на основе реакций эпоксидирования.
2) Введены в практику органического синтеза новые 3-окси-4-пироны, которые могут выступать как полиэлектрофильные субстраты, так и 1,5-диполи для конструирования полигетероциклических соединений.
3) Будет создана синтетическая платформа для получения новых ингибиторов металлоферментов на основе веществ пиранового ряда. Предложены новые структурные хемотипы для дизайна соединений с противовирусной и противораковой активностью, которые позволят дополнительно стимулировать развитие данного направления в медицинской химии.
В ходе выполнения проекта будут найдены ранее неизвестные билдинг-блоки пиранового ряда и разработаны эффективные методы получения широкого ряда гетероциклических дикетокислот, способных выступать в качестве возможных ингибиторов металлозависимых ферментов вирусов (ВИЧ-1, вирусы гриппа А) или веществ с противораковой активностью.
Все ожидаемые результаты соответствуют мировому уровню работ в данной области науки и могут быть в дальнейшем применены для поиска новых соединений, проявляющих противовирусную и противораковую активность. Полученные данные будут опубликованы в 9 статьях в таких международных журналах, как Chem. Heterocycl. Compd (IF = 1.3), Tetrahedron Letters (IF = 2.4), Tetrahedron (IF = 2.5), Org. Biomol. Chem. (IF = 3.9), J. Org. Chem. (IF = 4.4), Org. Lett. (IF = 6.0).
