Проект направлен на развитие (путём расширения набора заместителей и оптимизации условий) сферы использования реакций 1,2-дегидробензолов (аринов) с 1,2,4-триазинами (as-триазинами) для создания универсальных PASE (pot, atom, step economic) подходов к новым/перспективным флуорофорам/хемосенорам и потенциальным биоактивным соединениям/лекарственным кандидатам. Полученные в результате проекта соединения будут исследованы на применимость в качестве хемосенсоров для флуоресцентного обнаружения нитросодержащих (взрывчатых) веществ, а также в качестве средств диагностики и терапии различных групп социально-значимых заболеваний, в особенности онкологических. В долгосрочной перспективе проект направлен на пополнение научной базы для своевременного решения вопросов общественной безопасности, а также эффективной диагностики и лечения социально-значимых заболеваний.
Актуальность данного проекта состоит в востребованности новых лигандов, люминофоров и хемосенсоров на основе (2,2’-би)пиридинов, 1,2,3-триазолопиридо[1,2-a]индолов для нужд аналитической химии и химии материалов (фотовольтаика, лазерная техника, компоненты OLED, хемосенсоры на катионы металлов, взрывчатые вещества, клеточные красители и т.д.), а также имеющихся предпосылок использования мультизамещенных 1,2,3-триазолопиридо[1,2-a]индолов в качестве лекарственных кандидатов (в, частности, противоопухолевых средств). Эффективные методы синтеза данных соединений будут разработаны участниками проекта.
С фундаментальной точки зрения научная новизна проекта заключается в исследовании направлений трансформации 1,2,4-триазинов под действием мультифункционализованных ариновых интермедиатов, в частности, достоверному прогнозированию вероятности образования продуктов реакции аза-Дильса-Альдера (функционализированных конденсированных производных (2,2’-би)пиридинов) и/или продуктов домино-трансформации, 1,2,3-триазолопиридо[1,2-a]индолов, в зависимости от природы заместителей в аринах, получаемых in situ, или 1,2,4-триазинах. В частности, будет выполнена апробация использования достаточно широкого ряда новых ариновых интермедиатов (галоген-, нитро-, арил-, цианозамещенных и т.д.), а также условий генерирования аринов (влияния растворителя, температуры и т.д.). Также будут изучены возможности прямого S-, N- и O-арилирования (2,2’-би)пиридинов и их 1,2,4-триазиновых предшественников при использовании ариновых интермедатов.
С точки зрения практической применимости результатов проекта: будут разработаны универсальные PASE-методы получения мультизамещенных пиридинов и триазолопиридо[1,2-a]индолов, для которых будут изучены прикладные характеристики (фотофизические, координационно-химические, сенсорные, в т.ч. по отношению к нитросодержащим (взрывчатым) веществам, катионам и т.д.), по итогам данной части работы будет выполнен анализ «структура-свойства», будут сделаны выводы о перспективности применения соединений с конкретными заместителями. Методом in-silico скрининга и молекулярного докинга в соответствии с известными алгоритмами будет оценена биологическая активность полученных соединений. Будут проведены первичные испытания новых соединений как противоопухолевых средств. За счет модификаций структур как прекурсоров аринов, так и as-триазинов возможно достижение улучшенных фотофизических характеристик, лучшей устойчивости соединений, появления перспективной биологической активности, перспективного отклика на различные аналиты (в частности, катионы переходных металлов, нитросодержащие взрывчатые вещества и др.).
Ожидаемые результаты:
1.Будут разработаны атом-экономные синтетические подходы к новым производным 10-(4-арил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов с такими заместителями в положении С5 триазольного фрагмента, как ароматические и полиароматические остатки, а также остатки спиртов, аминов и др., с использованием новых, ранее не опробованных, ариновых интермедиатов (в частности, содержащих такие заместители, как атомы хлора, брома, иода, нитро- и метильную группу, конденсированные циклогексеновые фрагменты, фенил). При этом будет изучен синтетический потенциал их использования в ходе обнаруженной нами ранее домино-трансформации 3-(2-пиридил)-1,2,4-триазинов.
2.Будут изучены синтетические возможности использования «ариновой» методологии по отношению к 3-(хинолин-2-ил)- и 3-(бензо[h]хинолин-2-ил)содержащим 1,2,4-триазинам с целью атомно-экономного получения соответствующих изохинолинов, содержащих в положении С1 остатки хинолина и бензо[h]хинолина. Будет изучено влияние заместителей в составе триазинов на возможность реализации синтеза. Будет разработан метод синтеза 3,4-бис(2-пиридил)замещённых изохинолинов, представляющих повышенный интерес в качестве полидентатных лигандов.
3.Будут разработаны методы синтеза 10-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов, содержащих в положении С5 триазольного фрагмента мета- и пара-анилиновые заместители путём домино-трансформации соответствующих С5-нитрофенилсодержащих 1,2,4-триазинов с последующим восстановлением нитрогруппы в составе полученных 10-(4-(нитрофенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов.
4. Будут разработаны атом-экономные методы функционализации (2,2’-би)пиридинов и их 1,2,4-триазиновых предшественников с использованием ариновых интермедиатов, взаимодействующих с (алкил)сульфанильными, (алкил)гидрокси- или аминогруппами, в результате чего возможно получение соединений с остатками различных (тио)фенолов или анилинов без использования катализа переходными металлами. Указанные функциональные группы могут быть как составе собственно 1,2,4-триазинового или пиридинового цикла, а также в составе их ароматических заместителей. Полученные соединения перспективны своими люминесцентными характеристиками, а также возможной биологической активностью.
5.Будут проведены фотофизические исследования новых представителей рядов (2,2’-би)пиридина, триазолопиридоиндолов, 12-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)индоло[2,1-a]изохинолинов, а также полученных ранее соединений, в частности, при использовании незамещённого арина, а также его 3,4-дифтор- и 3,4-диметокисзамещённого аналогов.
6.Будет проведено исследование новых соединений, а также некоторых полученных ранее, в качестве перспективных хемосенсоров на нитросодержащие взрывчатые вещества, с помощью метода флуоресцентного титрования. Будут определены количественные показатели эффективности сенсорного отклика (константы Штерна-Фольмера).
7.Будет исследована возможность применения наиболее перспективных кандидатов (например, 10-(4-(аминофенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридо[1,2-a]индолов и их производных) в качестве флюоресцентных красителей для живых клеток и будет изучена их цитотоксичность.
8.Методом in-silico скрининга и молекулярного докинга в соответствии с известными алгоритмами будет оценена биологическая активность полученных соединений.
9. Будут проведены исследования противоопухолевой активности полученных соединений in-vitro.
10. По результатам проекта будут опубликованы 3 статьи в рецензируемых журналах.