Проект реализуется в рамках программы "ПРИОРИТЕТ 2030".
В связи с широким распространением, тяжелым течением и частыми осложнениями, особое внимание сегодня уделяется изучению молекулярных и клеточных механизмов развития социально-значимых патологий, таких как сахарный диабет, вирусные и нейродегенеративные заболевания. Результаты исследований становятся основой для разработки подходов к ранней диагностике, профилактике и терапии таких патологий.
Деятельность научной лаборатории будет направлена на решение актуальной и значимой проблемы изучения молекулярных механизмов действия новых оригинальных противовирусных, нейропротекторных и антидиабетических лекарственных молекул посредством статического и динамического in vitro и in vivo моделирования, в том числе, с использованием комбинированных инструментальных методов исследования.
В рамках настоящего проекта будет произведено комплексное исследование механизмов противовирусного действия новых соединений – производных азолоазинов и азолопиримидинов на моделях вирусов гриппа, кори и клещевого энцефалита.
План работы на весь срок выполнения проекта и ожидаемые результаты
Достижение поставленной цели требует поэтапного выполнения научно-исследовательских работ:
1. На первом этапе (2022 г.) будут изучены физико-химические свойства рядов соединений – производных азолоазинов и азолопиримидинов с применением оптических, электрохимических, расчетных и комбинированных методов исследований. Будут установлены закономерности «структура молекулы – физико-химические свойства», «физико-химические свойства – биологическая активность», построены соответствующие прогностические модели «структура-свойство», определены фармакокинетические параметры ADME, выбраны соединения-лидеры.
2. На втором этапе (2023 г) будут проведены исследования характера взаимодействия соединений с потенциальными биомишенями вирусов гриппа, кори и клещевого энцефалита с использованием методов хемо-, биоинформатики и оригинальных инструментальных подходов.
Методами молекулярного докинга и динамики будут установлены количественные и качественные характеристики связывания малых молекул с белками вирусных патогенов: поверхностных, отвечающих за распознавание, связывание и проникновение в инфицируемую клетку и консервативных, отвечающих за вирусную репликацию. В дополнение к методам молекулярного моделирования, будут разработаны количественные и качественные модели «структура-активность» машинного обучения, позволяющие оценивать биологическую активность молекул, основываясь только на строении известных противовирусных агентов, что позволит прогнозировать биологическую активность даже в тех случаях, когда строение мишени не может быть установлено, либо мишенью является клетка в целом.
Также будет исследована активность соединений по отношению к свободными радикалам на моделях in vitro с генерацией свободных радикалов, подобных вырабатываемым клетками организма.
Будут предложены и теоретически обоснованы вероятные механизмы ингибирования биомишеней, определены термодинамические параметры связывания, в том числе, в условиях, максимально приближенных к живой клетке.
3. На третьем этапе (2024 г) будут проведены исследования на моделях биологических мембран с использованием методов атомной силовой микроскопии, флуоресцентной оптической микроскопии, а также молекулярной динамики. Мембраны клеток и органелл представляют собой естественный барьер, поддерживающий нормальный гомеостаз любой живой клетки, нарушение целостности которого ведет к гибели клетки. Нами будут разработаны экспериментальные подходы и методики определения действия производных азолоазинов и азолопиримидинов непосредственно на процессы взаимодействия исследуемых вирусов с моделями клеточных мембран для установления молекулярного механизма активности данных препаратов и, при необходимости, соответствующим образом скорректированы виртуальные модели для последующей направленной разработки. Таким образом, в рамках проекта будут получены уникальные и значимые результаты исследований молекулярных механизмов противовирусного действия оригинальных лекарственных молекул – производных азолоазинов и азолопиримидинов, которые в дальнейшем позволят осуществлять направленный органический синтез соединений с заданной биологической активностью.
Научный коллектив лаборатории состоит из специалистов в области органического синтеза, аналитической химии и инструментальных методов исследования, а также биофизики/биоинформатики, которыми накоплен большой методологический и практический опыт.
Исследования, проводимые в рамках данного проекта соответствуют специальной части гранта, а именно мероприятию б) развитие и реализация прорывных научных исследований и разработок, целям стратегического проекта СП4 "Академическое превосходство" в частности в области развития интеграции УрФУ с академическими институтами