Проект направлен на решение проблемы слабовидения вызываемого открытоугольной глаукомы, т.к. глаукома является одной из ведущих причиной необратимой слепоты и слабовидения в мире, в ближайшие 10 лет по прогнозам ВОЗ число больных глаукомой будет непрерывно увеличиться. Существующие методы лечения глаукомы условно можно разделить на три основных группы: консервативная методика (медикаментозная), лазерная терапия и хирургическое вмешательство. Все они связаны с рядом побочных эффектов и необходимостью соблюдения режима лечения. Перечисленные методы лечения направлены на снижение внутриглазного давления (ВГД), повышение которого является как причиной, так и симптомом развития глаукомы; однако они не могут защитить ганглиозные клетки сетчатки (RGC) от апоптоза, который является основной причиной потери зрения. В проекте запланировано создание соединений, проявляющих сродство в отношении аденозиновых рецепторов (АР) разных подтипов (А1 и А3) - потенциальных лекарственных препаратов. Активность в отношение данных рецепторов позволит блокировать «сигналы смерти», что предотвращает апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (А3) и снижать ВГД (А1). Таким образом поиск эффективных антагонистов и агонистов аденозиновых рецепторов остается важной проблемой, стоящей перед медицинской химией, а создание структур направленных на снижение ВГД и блокирование гибели ганглиозных клеток сетчатки является самостоятельной и актуальной задачей реализуемой в данном проекте. Основными задачами проекта являются химический дизайн новых малых молекул, разработка оригинальных синтетических подходов, комплексное исследование структурных и физико-химических свойств синтезированных соединений, виртуальный и молекулярный скрининг, in vitro и in vivo эксперименты для оценки безопасности и активности.
Ожидаемые результаты:
- Молекулярный докинг с целью определения сродства соединений к сайтам связывания АР(А1 и А3);
- Разработка новых методов синтеза α-цианокарбонильных соединений и α-нитрокарбонильных соединений, а также реализация новых методов использования полученных структур;
- Создание и оптимизация метода синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов с использованием α-цианокарбонильных, демонстрация возможности циклизации промежуточных гидразонов по разным электрофильным центрам, что позволяет получать различные конечным продукты;
- Масштабирование метода синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов содержащих гетарильные и адамантильный фрагменты;
- Разработка подходов к синтезу 2-замещенными-3-арилакрилокарбонитрилами по реакции Михаэля, которые в дальнейшем могут использоваться в синтезе азоло[1,5-a]пиримидинов;
- Проведение биологических испытания с целью определения влияния на уровень внутриглазного давления у беспородных интактных крыс методом тонометрии;
- Построение корреляции «структутра-влияние на ВГД» и «структура-сродство к аденозиновому рецептору».