К нейродегенеративным заболеваниям относится целая группа болезней, в основе которых лежат процессы, разрушающие клетки мозга. Болезни могут отличаться симптоматикой, продолжительностью, очагом поражения, но всех их объединяет деменция (слабоумие, разрушение личности), которая является неизменным спутником всех нейродегенеративных заболеваний головного мозга. Все заболевания, входящие в эту группу, приводят к полной деградации личности, деменции в результате гибели клеток мозга. И этот процесс является необратимым. Согласно последним статистическим данным центров по контролю и профилактике заболеваний смертность при тяжелых нейродегенеративных заболеваний увеличилась на 33%. В 2050 году заболеваемость в мире увеличится в 2-4 раза в связи с увеличением продолжительности жизни. Несмотря на широкое распространение нейродегенеративных заболеваний они с трудом поддаются терапии при помощи известных лекарств. Поэтому поиск новых препаратов для их лечения, в том числе и среди гетероциклических рядов соединений, является высоко актуальной проблемой. Большинство нейродегенеративных возникают в результате образования токсичных олигомеров или агрегатов мутантных белков в нервных клетках или могут появляться во внеклеточном пространстве, угрожая жизнеспособности близлежащих здоровых клеток (J. Lim, Z. Yue, Neuronal Aggregates: Formation, Clearance, and Spreading. Dev. Cell., 32(4), 491). Молекулярные шапероны, часто называемые белками теплового шока (Hsps), защищают нервные клетки от многочисленных патогенных факторов, в том числе вызывающих нейродегенерацию; это убедительно подтверждается данными, полученными на сотнях моделей клеток и животных. В нашей недавней работе на примере модели болезни Паркинсона мы показали, что фармакологическая индукция HSP70 с помощью производной эхинохрома, U-133, обращает вспять процесс нейродегенерации, о чем свидетельствует увеличение количества дофамин-эргических нейронов и предотвращает двигательные нарушения, типичные для клинической стадии болезни. Нейропротективный эффект, вызванный повышением HSP70 в нейронах черной субстанции был обусловлен способностью шаперона предотвращать агрегацию α-синуклеина и активацию микроглии (I. V. Ekimova, D. V. Plaksina, Y. F. Pastukhov, K. V. Lapshina, V. F. Lazarev, E. R. Mikhaylova, S. G. Polonik, B. Pani, B. A. Margulis, I. V. Guzhova, E. Nudler, New HSF1 inducer as a therapeutic agent in a rodent model of Parkinson's disease. Exp Neurol., 2018, 306, 199). К сожалению, U-133 не имеет восполняемого ресурса, в связи с чем в проекте планируется разработка новых мультифункциональных молекул, которые могут послужить основой для создания оригинальных лекарственных препаратов как для регуляции уровня белка теплового шока Hsp70 в терапии раковых заболеваний и БА, так и способных компенсировать наблюдаемые при БА симптомы когнитивного дефицита (ингибирование холинэстераз) и оказывать нейропротекторное (связывания свободных радикалов) и болезнь-модифицирующее действие (способности блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию бета-амилоида). С этой целью в проекте планируется развить известные и предложить новые методы структурных модификаций в рядах гетероциклических производных азинов/азолоазинов, основанных как на некатализируемых металлами прямых функционализациях С(sp2)-Н связи в азинах, так и на синтонном подходе, широко представленном в химии азолоазинов. При выполнении проекта будут синтезированы новые производные би(гетеро)арилов, конденсированных азолоазинов, в том числе содержащих в своей структуре и π-комплексы металлов. Особое внимание в представленном проекте будет уделено синтетическим подходам (с использованием электросинтеза и фотокатализа), связанным с экологичностью процессов и их способностью отвечать требованиям «зеленой химии» и атомной экономии, что определяет возможность создания на их основе ресурсосберегающих технологических процессов.