Платиновые противоопухолевые агенты представляют собой один из величайших успехов в области медицинской химии. Они подчеркивают сочетание случайного открытия и рационального дизайна при разработке лекарств. Три платиносодержащих препарата одобрены во всем мире для лечения рака у людей: цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Еще три одобрены для использования в отдельных странах, а именно недаплатин, лобаплатин и гептаплатин. Несмотря на то, что они появились на рынке почти 40 лет назад, платиновые комплексы остаются одними из наиболее широко используемых противораковых химиотерапевтических средств. Одним из значимых признаков успеха платиновых препаратов является тот факт, что с момента введения цисплатина в схему лечения больных раком яичка процент излечения от этого заболевания превысил 95%. Однако нежелательные побочные эффекты, такие как нефротоксичность, ототоксичность и эметогенез, а также возникновение врожденной или приобретенной резистентности и восстановление повреждений ДНК снижают их эффективность, ограничивают их применение и заставляют разрабатывать и исследовать более эффективные и менее токсичные аналоги. Именно поэтому платиновые комплексы с различными механизмами действия, отличные от цисплатина, представляют большой интерес, поскольку обладают потенциалом для преодоления клеточной резистентности при проявлении иных, в идеале менее токсичных, побочных эффектов.
Такими перспективными современными платиновыми химиотерапевтическими агентами, проявляющими цитотоксичность в наномолярных количествах, являются плоские ароматические кольцевые системы, способные к π-π стекинг-взаимодействиям и действующие как интеркаляторы ДНК. Например, такие, как акридин, 1,10-фенантролин (phen) или 2,2ꞌ:6ꞌ,2ꞌꞌ-терпиридин (terpy), арилбипиридины, обратимое взаимодействие которого значительно отличается от связывания с ДНК цисплатина и также приводящее к нарушению процесса ее репликации.
В настоящем проекте планируется проведение систематического исследования структурных свойств направленно-синтезированных новых (гет)ароматических производных Pt(II) и Pt(IV) различными физико-химическими методами. Синтезированные химические соединения подлежат оценке противоопухолевого действия на культивируемых клетках злокачественных новообразований человека. Принципиальная научная новизна заключается в использовании метода ЯМР для анализа связывания молекул комплексов Pt(II) и Pt(IV) с ДНК и использования этих данных в понимании различных структурных факторов, стабилизирующих и дестабилизирующих данное взаимодействие. До сих пор подобного систематического анализа для предлагаемых комплексов платины не проводилось.
Ожидаемые результаты:
В результате реализованного проекта:
1. Будет осуществлен синтез новых (гет)ароматических производных Pt(II), имеющие в своей структуре различные по природе и пространственным характеристикам заместители, отличающиеся степенью гидро-/липофильности, наличием фармакофорных групп;
2. Будут определены особенности пространственного строения полученных металлокомплексов, выявлены внутри- и межмолекулярных взаимодействия в их структуре, наличие структурных агрегатов на основании анализа комплекса спектральных характеристик (УФ-, ИК-спектры и спектры ЯМР 1Н и 13С, 2D 1H-195Pt HMBC, 2D 1H-13C HMBC, циклическая вольтамперометрия); проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР полученных комплексов платины;
3. Будет проведено исследование цитотоксического эффекта комплексов Pt(II) с использованием тетразолиевых красителей (МТТ-тест) на культивируемых клетках злокачественных новообразований человека.
4. На основе проявивших активность комплексов Pt(II) будут получены комплексы Pt(IV) – как перспективные ДНК-интеркаляторы.
5. Будет осуществлена оценка способности новых соединений платины связывать ДНК-последовательности, образующие G-квадруплексы и роль данного эффекта в механизме действия синтезированных циклоплатинированных комплексов на клетки злокачественных новообразований человека.
6. Будет проведено изучение связывания молекул комплексов Pt(II) и Pt(IV) с ДНК методом спектроскопии ЯМР с получением количественных характеристик в виде констант связывания.
7. Будет выполнен анализ комплекса полученных данных по структуре и биологическому действию, выявление лидирующих факторов.