Адресная доставка лекарств (АДЛ) - это совокупность методов, обеспечивающих доставку активных веществ препарата к пораженным болезнью тканям и органам. Например, доставка антидепрессантов в мозг, противовоспалительных средств – в места воспалений, антираковых препаратов – в опухоль и т. д. Главная цель этой технологии - нанести меньший вред здоровым тканям, при этом обеспечить максимальный терапевтический эффект в отношении пораженных тканей.
На текущий момент разработан целый ряд технологий направленного транспорта лекарственных препаратов, подразумевающих использование самых разнообразных приемов – от местного введения лекарств до их модификации и заключения в капсулы и оболочки. [1. B. Chen, W. Dai, B. He, H. Zhang, X. Wang, Y. Wang, Q. Zhang, Current Multistage Drug Delivery Systems Based on the Tumor Microenvironment // Theranostics. 7 (2017) 538–558. doi:10.7150/thno.16684. 2. Y. Wang, M.R. Newman, D.S.W. Benoit, Development of controlled drug delivery systems for bone fracture-targeted therapeutic delivery: A review, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 127 (2018) 223–236. doi:10.1016/j.ejpb.2018.02.023.]. Тем не менее, большинство предлагаемых носителей препаратов, например, белковые векторы, наночастицы, искусственные микро- и нанокапсулы) не получили до сих пор широкого внедрения в клиническую практику из-за значительной трудоемкостью их производства, ограничениями по диапазону и количеству связываемых лекарств, высокой стоимостью, а в ряде случаев – токсичности и иммуногенности.
Соответственно, основная научная проблема состоит в необходимости создания новых универсальных методик адресной доставки лекарств.
Основная научная проблема состоит в необходимости создания новых универсальных методик адресной доставки лекарств. Решение этой проблемы позволит сконцентрировать усилия ученых на повышении эффективности самих противоопухолевых препаратов, при этом вопрос выбора способа доставки будет в большом числе случаев решен еще на ранних стадиях заболевания. Таким образом сократиться время и стоимость лечения, повысится его безопасность.
Онкологические заболевания относятся к основным социально-значимым заболеваниям, входящих в утвержденный перечень (в ред. Постановления Правительства РФ от 13.07.2012 N 710), таких как диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Следовательно, основополагающей задачей практического здравоохранения является предотвращение этих заболеваний и борьба с факторами, которые способствуют их развитию, проведение ранней диагностики и своевременное лечение. Существенно приблизиться к решению вышеуказанных задач позволит создание универсальной микрокапсулы для адресной доставки противоопухолевых препаратов.
На текущий момент разработан целый ряд технологий направленного транспорта лекарственных препаратов, подразумевающих использование самых разнообразных приемов – от местного введения лекарств до их модификации и заключения в капсулы и оболочки. Тем не менее, большинство предлагаемых носителей препаратов, например, белковые векторы, наночастицы, искусственные микрокапсулы) не получили до сих пор широкого внедрения в клиническую практику из-за значительной трудоемкостью их производства, ограничениями по диапазону и количеству связываемых лекарств, высокой стоимостью, а в ряде случаев – токсичности и иммуногенности. Преодоление указанных ограничений приведет к значительному прорыву в направленном транспорте лекарств и персонализированной медицине, к более успешной борьбе с онкологическими заболеваниями и спасению многих жизней. Таким образом задача, на решение которой направлен данный проект, состоит в разработке способа создания на основе биосовместимых материалов универсальных, простых и дешевых в производстве нанокапсул с внедренным лекарством, выделяющих лекарственный препарат непосредственно в опухоль, не затрагивая здоровые ткани, а также в разработке методики оценки скорости выделения лекарства для контроля эффективности разработанной системы АДЛ. Универсальность при этом заключается в широком диапазоне инкапсулируемых препаратов и типов опухолей.
Научная новизна поставленной задачи заключается в проведении фундаментальных исследований процессов внешнего стимулирования нанокапсул, запускающего ее распад, самого процесса распада нанокапсулы, процесса высвобождения и движения лекарства, его концентрации в месте опухоли. Результаты данных исследований будут положены в основу разработки систем АДЛ для тех лекарств и типов опухолей, для которых предлагаемый способ будет неприменим (например, для меланомы).
• Впервые предложено использовать эффект Варбурга, а именно повышенное выделение лактата раковыми клетками в процессе их метаболизма, для запуска процесса распада нанокапсул. Эффект Варбурга наблюдается при разнообразных типах рака, при этом количество выделяющегося лактата зачастую в 200 раз больше, чем в здоровых тканях. Таким образом избыток лактата в соответствии с эффектом Варбурга может стать универсальным стимулом для запуска распада нанокапсулы. При этом лактата в здоровых тканях будет для этого недостаточно. Для реализации этого подхода на поверхности нанокапсулы будет иммобилизирован фермент лактатоксидаза, катализирующий окисление лактата до пирувата и пероксида водорода, который впоследствии разрушает альгинатный гель.
• Впервые предложена структура нанокапсулы, состоящей из ферромагнитного ядра, оболочки из сшитого ионами трехвалентного железа альгината и внедренным лекарством, и иммобилизированного фермента лактатоксидазы. Такая структура обеспечит эффективный транспорт за счет малых размеров и возможности манипуляции с помощью внешнего магнитного поля.
• Впервые будет изготовлено компактное микрофлюидное устройство, имитирующее здоровый и пораженный опухолью орган, для изучения работы нанокапсул в условиях кровотока.
• Впервые предложен способ внедрения лекарства в систему АДЛ, а именно – предварительная иммобилизация лекарства на инертных наночастицах оксида кремния, которые затем, в свою очередь, иммобилизируются в альгинатной оболочке ферромагнитного ядра. В результате будет получен надежный способ фиксирования лекарства внутри нанокапсулы, который позволит эффективно доставлять его в опухоль.
• Впервые будут получены данные о стабильности нанокапсул в условиях здоровых тканей и в условиях опухоли, скорости и динамике их распада, влиянии на этот параметр скорости выработки раковыми клетками лактата, скорости потока крови или лимфы.
Достижимость решения поставленной задачи обуславливается имеющимся научным заделом и результатами, ранее полученными руководителем проекта и описанными в п. 4.8, которые говорят о принципиальной возможности создания таких структур.